In der Natur können Gliedmassen nachwachsen. Can Aztekin will den Code dazu knacken.

Weltweit leben Millionen Menschen mit deformierten Gliedmassen: Bei manchen ist ein Arm kürzer als der andere, oder ein Bein fehlt ganz. Anderen musste ein Gliedmass amputiert werden, etwa nach einem Unfall oder einer schweren Infektion. Da Diabetes und Gefässerkrankungen immer häufiger vorkommen, wird diese Zahl voraussichtlich weiter steigen. Nach wie vor sind Prothesen die einzige echte Ersatzmöglichkeit. Doch Can Aztekin möchte das ändern. Er ist Leiter einer Forschungsgruppe am Friedrich-Miescher-Labor in Tübingen und Leiter des NFP-79-Projekts «Entwicklung und Regeneration von Gliedmassen an Zellen untersuchen». Sein Team hat Labormodelle entwickelt, die ohne Tierversuche auskommen, um zu verstehen, wie Gliedmassen entstehen und wie die Fähigkeit zur Regeneration eines Tages wieder aktiviert werden könnte. Diese Modelle basieren einerseits auf Explantaten von Froschgliedmassen – also Gewebeproben, die dem lebenden Tier entnommen werden und anschliessend ausserhalb des Organismus am Leben erhalten und untersucht werden – und andererseits auf stammzellbasierten Systemen.

Kurz nachdem er den «Rising Star Award 2025» der International Society of Regenerative Biology (ISRB) gewonnen und den renommierten Starting Grant des Europäischen Forschungsrats (ERC) erhalten hat, spricht Aztekin mit uns über Frösche, Salamander und die Zukunft der Forschung zur Gliedmassenregeneration.

Beginnen wir mit dem grossen Ganzen: Menschen können ein verlorenes Glied nicht nachwachsen, manche Tiere hingegen schon. Was geschieht eigentlich im Inneren eines Salamanders, das dies ermöglicht?

Salamander und Kaulquappen verfügen über eine bemerkenswerte Fähigkeit, die fast unmittelbar nach einer Amputation einsetzt: Hautzellen wandern zur Wunde hin und bedecken sie innerhalb von sechs bis zwölf Stunden. Sobald diese neue Haut die Wunde bedeckt, bilden die Zellen einen einzigartigen, regenerativen Hautzelltyp. Dieser beginnt, die darunterliegenden Zellpopulationen – Muskeln, Knochen, Bindegewebe – zu beeinflussen. In Wechselwirkung mit diesem einzigartigen Zelltyp verlieren die verschiedenen Zellpopulationen ihre spezialisierte Identität. Gemeinsam bilden sie einen Zellpool, der sich in verschiedene Gewebetypen verwandeln kann. Dieser Zellpool baut dann das gesamte Glied wieder auf: Knochen, Muskeln, Nerven, alles zusammen. Menschen und andere Säugetiere können kleinere Wunden zwar sehr gut heilen, doch es ist ein eher langsamer Prozess. Und wir können weder einen regenerativen Hautzustand noch einen solchen Zellpool bilden. Der Prozess kommt einfach zum Stillstand, anstatt in eine Regeneration überzugehen.

In Ihrem Projekttitel ist von «simplified Systems» die Rede. Wie sehen diese alternativen Modelle konkret aus, und inwiefern ersetzen sie im Labor lebende Frösche oder Mäuse?

Wir arbeiten mit zwei Hauptkategorien von «simplified Systems». Zur ersten Kategorie gehören isolierte Gliedmassen, die wir direkt in einer Petrischale statt in einem lebenden Tier züchten und untersuchen. Die zweite Methode basiert auf speziellen Zellen, die es uns ermöglichen, jene Zelltypen zu erzeugen, die für die Regeneration von Gliedmassen notwendig sind. Bei beiden Ansätzen haben wir deutlich mehr experimentelle Kontrolle, als wir bei einem lebenden Frosch oder einer lebenden Maus hätten. Und beide reduzieren die Anzahl der benötigten Tiere erheblich.

Wie haben Sie diese Modelle entwickelt?

Diese Modelle zu entwickeln war ein bisschen, wie ein Rezept zu kreieren. Wir haben bestimmte Proteine und Signale genutzt, um die Zellen zu lenken. Dabei haben wir versucht, die natürlichen Vorgänge während der Entwicklung nachzuahmen, damit sich die Zellen in den von uns gewünschten Typen verwandeln. Das erfordert viel Ausprobieren, bis es klappt. Aber sobald es funktioniert, lässt es sich leichter wiederholen.

Sie haben sowohl die Entwicklung als auch die Regeneration von Gliedmassen untersucht. Inwiefern hängen diese zwei Prozesse zusammen, und warum hilft das Verständnis des einen beim anderen?

Entwicklung und Regeneration sind zwar unterschiedliche Prozesse, sie sind einander aber ähnlich. Die Entwicklung folgt einem koordinierten Bauplan: Eine Struktur wie ein Glied wird zum allerersten Mal gebaut. Die Regeneration unterscheidet sich davon, denn sie beginnt mit einer Verletzung: Die Zellen müssen sich abstimmen, um eine Struktur aus einer chaotischen Ausgangslage wieder aufzubauen. Einen Bauplan gibt es dabei nicht. Verstehen wir die Entwicklung, dient der Bauplan zwar als Vergleich, doch eine Regeneration kann über verschiedene, gleichermassen wirksame Arten zum gleichen Ergebnis gelangen.

Millionen von Menschen leben mit dem Verlust oder einer Fehlbildung von Gliedmassen. Eine der wenigen Möglichkeiten, die zur Verfügung steht, ist eine Prothese. Wie nah sind wir dran, dass Forschung wie die Ihre dies ändern könnte?

Eine vollständige Regeneration menschlicher Gliedmassen liegt noch in weiter Ferne. Doch in den letzten zehn Jahren haben uns neue Methoden viele konkrete Antworten darauf geliefert, welche Zelltypen und Mechanismen daran beteiligt sind, und das ist ein echter Fortschritt. Eine vollständige Regeneration ist zudem nicht das einzige Ergebnis, das zählt. Schon eine teilweise Regeneration, also die Fähigkeit, einen amputierten Oberschenkel bis zum Knie nachwachsen zu lassen, könnte im Alltag dieser Person einen grossen Unterschied machen. Als Forscher konzentriere ich mich zwar eher auf das Gesamtbild, ich bin aber optimistisch, dass schon Teilschritte die Lebensqualität von Menschen mit Amputationen nachhaltig verbessern könnten. Das wird allerdings noch viele Jahre dauern.

Ihr Projekt befasst sich hauptsächlich mit dem Ersetzen und Reduzieren von Tierversuchen. Können Sie uns jeweils ein konkretes Beispiel aus Ihrer täglichen Laborarbeit nennen?

Was die Reduktion angeht, ermöglichen es unsere stammzellbasierten Systeme, Hunderte von Ministrukturen aus einem einzigen embryonalen Glied zu erzeugen. Und dank unseres In-vitro-Ansatzes können wir kontrollierte Experimente sowohl mit dem rechten als auch mit dem linken Glied desselben Tieres durchführen. So benötigen wir insgesamt deutlich weniger Tiere. Und in puncto Ersatz können unsere stammzellbasierten Systeme bei bestimmten Experimenten den Einsatz von Tieren gänzlich überflüssig machen.

Ihr Projekt wurde im Juni dieses Jahres offiziell abgeschlossen. Wie zufrieden sind Sie rückblickend mit dem, was das Team erreicht hat?

Ich bin wirklich zufrieden mit dem Ergebnis des Projekts. Besonders geschätzt habe ich die Ermutigung durch die Leitungsgruppe des NFP 79, unsere Erkenntnisse weiterzuentwickeln und auf menschliche Stammzellen anzuwenden. Das hat mir eine Richtung eröffnet, die ich mit grossem Interesse weiterverfolgen werde.

Ihr neues ERC-Projekt «Signal to Regeneration» geht der Frage nach, ob in Säugetieren noch immer die Fähigkeit zur Regeneration schlummert. Was hat Sie zu der Annahme veranlasst, dass dieses verborgene Potenzial noch vorhanden sein könnte?

Es begann mit einer grundlegenden Frage: Welche Zelltypen sind an der Regeneration beteiligt? Wir haben festgestellt, dass Säugetiere, darunter Mäuse und Menschen, während der Entwicklung ähnliche kurzlebige Zelltypen nutzen. Doch nach einer Verletzung gelingt es uns nicht, sie wieder richtig zu bilden. Das deutet darauf hin, dass das Potenzial noch vorhanden, aber abgeschaltet ist. Vor Kurzem haben wir ausserdem festgestellt, dass der Sauerstoffgehalt in der Umgebung diese Fähigkeit offenbar unterdrückt: Eine Verringerung des Sauerstoffgehalts in der Umgebung embryonaler Mäusegliedmassen könnte den allerersten Schritt der Regeneration auslösen. Wir verglichen, wie verschiedene Arten Sauerstoff wahrnehmen. Das lieferte uns Hinweise darauf, warum der im Wasser lebende Salamander Axolotl so leicht regenerieren kann, während Säugetiere dazu nicht in der Lage sind.

Herzlichen Glückwunsch zum Gewinn des ISRB-«Rising Star Award» und eines ERC-Starting-Grant im selben Jahr! Was bedeuten diese beiden Auszeichnungen für Sie und Ihre Forschung?

Sie bedeuten mir sehr viel, wenn auch auf ganz unterschiedliche Weise. Der ERC-Starting-Grant gibt mir die Freiheit und die Ressourcen, ein wirklich risikoreiches Projekt zu verfolgen – eine Art von Fragestellung, für die man sonst nur schwer Fördermittel erhält. Der ISRB-«Rising Star Award» fühlt sich wie eine Bestätigung unseres Ansatzes als Ganzes an, klassische In-vivo-Experimente – also Experimente, die direkt an lebenden Tieren durchgeführt werden – mit diesen neuen, «simplified Systems» zu kombinieren. Es ist ermutigend zu sehen, dass diese Kombination von der Fachwelt anerkannt wird.