Mini-modèles de cerveau, grand impact – un nouvel outil pour la sécurité chimique

Les produits chimiques sont partout dans notre quotidien – à la maison, au travail, dans les aliments que nous consommons. Bon nombre d’entre eux peuvent nuire au développement du cerveau, en particulier chez les enfants, les bébés, ainsi que pendant la grossesse. Hélas, tester leur innocuité de façon approfondie est un processus coûteux, long et qui repose en grande partie sur l’expérimentation animale. David Pamies et son équipe de l’Université de Lausanne mettent actuellement au point une alternative plus rapide, plus performante et plus proche de la réalité humaine : un modèle cérébral en trois dimensions cultivé à partir de cellules souches humaines, qui doit permettre d’établir comment les substances chimiques endommagent la gaine protectrice des nerfs du cerveau. Intégré au PNR 79 « Advancing 3R », ce projet pourrait bouleverser les méthodes d’évaluation de la sécurité chimique. Nous avons évoqué avec David Pamies l’avancement du projet, les principales conclusions et les étapes à venir.

Des peintures aux pesticides, nous sommes en permanence exposés à des produits chimiques. Bon nombre d’entre eux peuvent nuire au développement du cerveau. Pourquoi les essais de sécurité approfondis sur ces substances sont-ils encore si rares, et dans quelle mesure les limites des modèles animaux actuels jouent-elles un rôle à cet égard ?

L’une des principales raisons est que les méthodes de test actuelles sont extrêmement lentes, coûteuses et qu’elles reposent encore en grande partie sur l’expérimentation animale. Ainsi, une seule étude de sécurité peut prendre des mois, coûter plus d’un million de dollars et impliquer l’utilisation d’un grand nombre d’animaux. C’est ce qui explique que les effets sur le cerveau en développement de nombreux produits chimiques que l’on retrouve dans les produits du quotidien n’ont jamais été véritablement évalués.

Un problème d’ordre scientifique doit également être mentionné : le cerveau des animaux et celui des humains ne se développent pas tout à fait de la même façon, si bien que les résultats obtenus chez les animaux ne permettent pas toujours de déduire ce qui se passe chez l’être humain. C’est pourquoi les scientifiques élaborent actuellement des méthodes plus proches de la réalité humaine, basées sur des cellules humaines.

Votre équipe a mis au point un modèle cérébral en trois dimensions à partir de cellules souches humaines, les « BrainSpheres ». En quoi ce modèle constitue-t-il une alternative plus prometteuse à l’expérimentation animale, tant sur le plan scientifique qu’éthique ?

Issues de cellules souches humaines, les BrainSpheres sont de minuscules structures tridimensionnelles qui ressemblent à du tissu cérébral. Elles contiennent plusieurs types importants de cellules cérébrales et reproduisent les étapes clés du développement d’un cerveau humain. Si elles sont particulièrement intéressantes, c’est qu’elles sont capables de former de la myéline, la gaine protectrice qui entoure les cellules nerveuses et qui est très difficile à reproduire en laboratoire. Et puisqu’elles s’appuient sur la biologie humaine, elles peuvent fournir des informations plus pertinentes que les modèles animaux. Sans compter qu’elles peuvent contribuer à réduire le recours à l’expérimentation animale.

Où en est le projet, et quels ont été les principaux défis scientifiques ou techniques rencontrés jusqu’ici ?

Nous avons déjà démontré que le modèle est en mesure de détecter les substances chimiques dont nous savons qu’elles endommagent la myéline. Notre priorité, à présent, est de rendre le système plus automatisé et moins tributaire de l’analyse manuelle effectuée par l’opérateur. Concrètement, cela implique d’adapter la méthode à un criblage automatisé des composés. Jusqu’ici, nous avons testé une vingtaine de composés. Nous préparons la publication des résultats.

En repensant au chemin parcouru jusqu’à présent, quelles ont été les leçons les plus importantes que vous en avez tirées – et lesquelles vous ont le plus surpris ?

L’un des principaux défis a consisté à adapter les techniques de microscopie à haute résolution pour qu’elles fonctionnent au sein de modèles de cerveaux complexes comme les nôtres. Ces techniques, à l’origine, avaient été mises au point pour des cultures de cellules plus simples, et leur application à des structures tridimensionnelles s’est avérée bien plus complexe que prévu sur le plan technique.

Ce qui m’a le plus surpris, c’est la rapidité avec laquelle ce domaine a évolué ces dernières années. Aujourd’hui, il existe de nombreuses plateformes et systèmes de culture spécialement conçus pour la biologie en 3D. Comme autant de nouvelles perspectives. Nous avons pu établir qu’une plateforme adaptée peut considérablement améliorer la qualité de l’imagerie, l’automatisation et la fiabilité des mesures des paramètres finaux dans les organoïdes, preuve s’il en est que la technologie liée à ces modèles évolue rapidement.

Votre projet porte spécifiquement sur la myéline, la gaine protectrice qui entoure les cellules nerveuses. Pourquoi la myéline est-elle un indicateur si sensible et si pertinent pour évaluer les effets des substances chimiques sur le cerveau en développement ?

La myéline est indispensable au bon fonctionnement du cerveau. Au cours du développement, sa formation est un processus très coordonné qui implique plusieurs types de cellules différents. C’est ce qui la rend sensible : si une substance chimique perturbe une étape de ce processus, quelle qu’elle soit, la formation de la myéline peut s’en trouver affectée. Et comme la myéline joue un rôle essentiel dans notre façon de penser, de bouger ou de nous développer, toute atteinte révèle un dysfonctionnement manifeste. Jusqu’à présent, le dépistage des lésions de la myéline posait aussi des difficultés techniques. Ces travaux pourraient donc contribuer à combler une lacune importante.

Vous entretenez un dialogue régulier avec les autorités européennes pour, qu’à terme, cette méthode puisse être validée et accréditée. En quoi consiste ce processus, et quelles sont les prochaines étapes importantes en vue de l’obtention d’une autorisation réglementaire ?

L’autorisation réglementaire ne se résume pas à la simple existence d’un modèle intéressant. La méthode doit être fiable, reproductible et utile à la prise de décision. Ce processus comprend plusieurs étapes : mettre en place une procédure standard claire, définir le changement biologique à mesurer, tester des substances chimiques dont les effets sont connus, et démontrer que la méthode fournit des résultats cohérents d’un laboratoire à l’autre. Nous espérons qu’une fois les données finalisées, l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) pourra nous aider à faire adopter cette méthode dans la réglementation.

Si votre méthode devient partie intégrante des tests standard d’évaluation de la toxicité chimique, en quoi pourrait-elle modifier la manière d’évaluer les substances chimiques à l’avenir – pour le secteur, pour les organismes de régulation et les individus ?

Les méthodes existantes d’analyse en laboratoire ont déjà significativement facilité l’évaluation des effets des substances chimiques sur un cerveau en développement. Mais des lacunes subsistent – notamment en matière de perturbation de la myéline. Il est essentiel de les combler pour mettre en place une stratégie de test plus exhaustive.

Pour le secteur, ces méthodes permettent un dépistage plus rapide et plus fiable des substances potentiellement nocives. Pour les organismes de régulation, elles offrent une vision plus complète de la façon dont les substances chimiques affectent un cerveau en développement. Pour les individus (en premier lieu desquels les enfants et les femmes enceintes), l’avantage à long terme tient en quatre mots : des produits plus sûrs.